Sie wurde 1954 in Aachen geboren und studierte Geschichte und Kunstgeschichte in Aachen sowie Rechtswissenschaften an den Universitäten Bonn, Lausanne und Freiburg im Breisgau.

Zwischen 1983 und 1988 folgten Tätigkeiten in der Hamburger Kultur- und Wissenschaftsverwaltung (1985 Referentin des Präses der Behörde für Wissenschaft und Forschung; 1988 Forschungsreferentin für Geistes- und Sozialwissenschaften sowie für überregionale Forschungsförderung).

1989 wurde sie zur Kanzlerin der Hochschule für Musik Köln ernannt.

Von 1999 bis 2004 war sie Beigeordnete für Kultur und Soziales der Stadt Aachen. Sie war Mitglied im Kulturausschuss des Deutschen Städtetags, im Verwaltungsrat des Deutschen Bühnenvereins und im Bundesvorstand des Verbandes Deutscher Musikschulen.

Seit dem 1. November 2004 ist Isabel Pfeiffer-Poensgen Generalsekretärin der Kulturstiftung der Länder. Sie ist Mitglied im Kuratorium der Peter und Irene Ludwig Stiftung sowie des Sparkassen-Kulturfonds, des Hochschulrats der Universität Kassel, des Stiftungsbeirats der Kulturstiftung des Bundes, des Stiftungsbeirats der Stiftung Schloss Friedenstein und des Kuratoriums der Akademie Schloss Solitude. Sie arbeitet mit im Landeskunstbeirat Baden-Württemberg und in der Zukunftskommission Nordrhein-Westfalen.